FXS简介

• 致病基因
  • FMR1基因位于Xq27.3，编码FMRP，在大脑和睾丸高表达
  • CGG重复次数：正常平均30次；45 - 54为中间型；55 - 200为前突变；＞200为全突变
  • 女性前突变携带者向后代传递有扩增为全突变风险，AGG嵌入影响稳定性
• 临床表现
  • 男性全突变多为患者，有中到重度智力障碍及体征
  • 女性全突变具临床异质性，约半数患病，症状较轻
• 流行病学
  • 男性发病率约1／4000，女性约1／8000 - 1／5000
  • 我国女性前突变携带率1／776 - 1／580，中间型携带率1／178 - 1／113
• 诊断与治疗现状
  • 无明确临床诊断标准，分子检测是唯一标准
  • 无有效治疗措施，有非药物、靶向、药物治疗
• 其他FMR1相关疾病
  • FXTAS：前突变男女携带者风险增加，男性不同年龄风险不同，女性约16.5％
  • POI：女性前突变携带者风险增加，20％会发展为POI，CGG越多风险越大

FXS携带者筛查

• 适用人群
  • 家族有相关患者的有生育意愿女性
  • 无家族史主动要求检测的女性可筛查，但需详细检测前咨询
• 检测方法
  • 先PCR - 毛细管电泳法，全突变或临界值附近用Southern印迹确定甲基化
  • TP - PCR可快速灵敏检测，能检出AGG嵌入
  • 二代测序适合检测罕见位点变异，极少用于筛查
  • 第三代测序技术有望更多应用

FXS携带者筛查的检测前遗传咨询

• 询问家族史，绘制家系图，明确先证者病因
• 一般内容
  • 说明FXS疾病信息、遗传方式、筛查目的、残余风险
  • 告知检测可能揭示健康状况、费用、时限、流程及报告方式
• 无家族史主动检测女性
  • 说明我国女性前突变携带率，强调检测对本人健康的揭示
  • 告知不能准确预测后代表型
• 推荐孕前筛查，孕16周前完成筛查
• 采用宣教材料，签署知情同意书

FXS携带者筛查的检测后遗传咨询

• 全突变结果
  • 评估受检者表型，告知结果，说明不增加POI风险
  • 未妊娠可选择PGT或自然妊娠后产前诊断，孕中期羊膜腔穿刺
  • 已妊娠建议羊膜腔穿刺，评估胎儿情况
  • 建议女性亲属筛查
• 前突变结果
  • 告知结果，说明患FXTAS和POI风险及后代患病风险
  • 未妊娠建议尽早生育，可选择PGT，孕中期羊膜腔穿刺
  • 已妊娠建议产前诊断，评估胎儿情况
  • 建议女性亲属筛查
• 中间型结果
  • 携带者自身无临床表型，后代风险低
  • 建议女性后代生育年龄筛查
• 正常结果
  • 说明后代全突变几率极低，但有残余风险
• 嵌合体结果
  • 女性临床表型异质，有生育风险